Особенности фармакокинетики 7-о-гентиобиозида формононетина определяют его гемостатическую активность у крыс

УДК 615.322:616-005.1-08:611.018.52:591.6-092.4

  • Яков Федорович Зверев ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ
  • С. А. Федореев ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН
  • А. В. Кудинов ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ
  • Д. В. Тарбеева ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН
  • Н. И. Кулеш ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН
  • В. П. Григорчук ФГБУН «ННЦМБ» ДВО РАН
  • С. В. Замятина ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ

Аннотация




Цели исследования: 1. изучить сравнительное влияние 7-О-гентиобиозида формононетина (ГБФ) из корней M. amurensis на показатели тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в условиях длительного энтерального и внутрибрю- шинного введения крысам; 2. определить продукты метаболизма ГБФ в крови и моче крыс в условиях энтерально- го и внутрибрюшинного введения.


Материалы и методы. Исследование выполнено на самцах крыс Wistar массой 220–280 г. В первой серии экспери- ментов животные на протяжении 10 дней получали ГБФ энтерально и внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг. По окончании периода введения определяли АДФ-стимулируемую агрегацию тромбоцитов, значения активированного парциаль- ного тромбопластинового времени, протромбинового времени, тромбинового времени, содержание фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, активность антитромбина III. Для интегрального анализа системы ге- мостаза применяли тромбоэластометрию. Во второй серии экспериментов ГБФ вводили внутрь 6 животным (1 груп- па) в дозе 150 мг/кг. Отбирали кровь через 2 и 4 часа после введения ГБФ, собирали мочу за 8 часов после введения ГБФ. У 6 животных (2 группа) производили те же манипуляции после внутрибрюшинного введения ГБФ в такой же дозе. Осуществляли специальную подготовку взятых проб для хроматомасс-спектрометрического анализа; получен- ные фракции анализировали на хроматомасс-спектрометре Shimadzu HPLC–PDA–MS. Масс-спектры регистрировали с использованием метода электрораспылительной ионизации в режиме положительных и отрицательных ионов (1,50 кВ) в диапазоне m/z 100–800. Полученные результаты обрабатывали статистическим методом вариационных рядов с использованием критерия Манна-Уитни.


Результаты. Изофлавоноид ГБФ оказывал существенное влияние на процессы тромбоцитарного и коагуляционно- го гемостаза у крыс при его энтеральном введении, т. е. в условиях попадания ГБФ в желудочно-кишечный тракт, ин- гибируя процессы агрегации тромбоцитов и свертывания крови. Было зафиксировано почти 10-кратное снижение АДФ-агрегации по сравнению с показателями контрольных животных. При исследовании коагуляционного гемоста- за энтеральное применение ГБФ сопровождалось отчетливым и глубоким сдвигом основных учитываемых хрономе- трических показателей. Принципиально иная картина наблюдалась при внутрибрюшинном введении ГБФ: его угне- тающего влияния на гемостаз обнаружено не было. Определены основные этапы метаболизма ГБФ у крыс в услови- ях энтерального применения. Установлены продукты биотрансформации изученного изофлавоноида, происходящей в кишечнике крыс.


Заключение. 1. В экспериментах на крысах впервые выявлена способность изофлавоноида ГБФ, выделенного из кор- ней M. amurensis, ингибировать ряд показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в условиях энте- рального, но не внутрибрюшинного введения. Этот факт имеет важное практическое значение, поскольку открывает перспективу создания нового перорального лекарственного средства, способного уменьшить вероятность возник- новения тромбозов при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. 2. Определены основные этапы метаболиз- ма ГБФ у крыс, влияющие на его биодоступность в условиях энтерального применения. 3. Биологическая активность изученного изофлавоноида у крыс обусловлена его биотрансформацией в формононетин, даидзеин и другие про- дукты метаболизма, образующиеся под воздействием кишечной микробиоты животных.





ЛИТЕРАТУРА


  1. Плотников Т.М., Анищенко А.М., Плотников М.Б. Фитоэстро- гены: механизмы коррекции сердечно-сосудистых осложне- ний. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80 (1): 39–44.

  2. Anishcenko A.M. Hemoreological effects of complex isoflavo- noid preparation in ovariectomized rats. Bull Exp Biol Med. 2013; 154 (6): 755–7.

  3. Jacques P.F., Cassidy A., Peterson J.J., Dwyer J.T. Dietary flavo- noid intakes and CVD incidence in the Framingham Offspring Cohort. Br J Nutr. 2015; 114 (9): 1496–503.

  4. Кулеш Н.И., Федореев С.А., Веселова М.В. и др. Влияние изо- флавоноидов из корней Maackia amurensis на метаболические реакции печени при экспериментальном токсическом гепа- тите. Химико-фармацевтический журнал. 2016; 50 (7): 21–7.





  1. Kulesh N.I., Fedoreyev S.A., Veselova M.V. et al. Antioxidant activ- ity of the isoflavonoids from the roots of Maackia amurensis. Nat Prod Comm. 2013; 8 (5): 589–92.




  2. Thilakarathna S.H., Rupasinghe H.P.V. Flavonoid bioavailabili- ty and attempts for bioavailability enhancement. Nutrients. 2013; 5: 3367–87.




  3. Marin L., Miguelez E.M., Villar C.J., Lombo F. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: Anti- microbial properties. BioMed Res Int. 2015; 2015: 905215. DOI: 10.1155.2015/905215.




  4. Макарова М.Н. Биодоступность и метаболизм флавоноидов. Вопросы питания. 2011; 80 (3): 4–12.




  5. Kroon P.A., Clifford M.N., Crozier A. et al. How should we assess the effects of exposure to dietary polyphenols in vitro? Am J Clin Nutr. 2004; 8: 15–21.




  6. Shelnutt S.R., Cimino C.O., Wiggins P.A. et al. Pharmacokinetics of the glucuronide and sulfate conjugates of genistein and daidze- in in men and women after consumption of a soy beverage. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 588–94.




  7. Замятина С. В., Зверев Я. Ф., Момот А. П. и др. Влияние 7-О-гентиобиозида формононетина на показатели тромбо- цитарного гемостаза у крыс. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 2: 55–8.




  8. Замятина С. В., Зверев Я. Ф., Момот А. П. и др. Влияние 7-О-гентиобиозида формононетина на показатели коагуля- ционного гемостаза и фибринолиз у крыс. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3: 73–6.




  9. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: ФормаТ. 2006: 208 с.




  10. Авдушкина Л.А., Вавилова Т.В., Зыбина Н.Н. Метод тромбо- эластографии/тромбоэластометрии в оценке системы гемо- стаза: прошлое и настоящее. Референтные пределы. Клини- ко-лабораторный консилиум. 2009; 5: 26–33.




  11. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед. 2008: 292 с.




  12. Долгов В.В., Свирин П.Н. Лабораторная диагностика нару- шений гемостаза. М.-Тверь: Триада. 2005: 227 с.




  13. Fuentes E., Palomo I. Antiplatelet effects of natural bioactive com- pounds by multiple targets: Food and drug interactions. J Funct Foods. 2014; 6: 73–81.




  14. Karlíčkova J., Říha M., Filipský T. et al. Antiplatelet effects of flavo- noids mediated by inhibition of arachidonic acid based pathway. Published online. Planta med © Georg Thieme Verlag KG, Stutt- gart, New York. 2015. DOI: 10.1055/s-0035–1557902.




  15. Navarro-Nuсez L., Lozano M.L., Palomo M. et al. Apigenin inhib- its platelet adhesion and thrombus formation and synergizes with aspirin in the suppression of the arachidonic acid pathway. J Agric Food Chem. 2008; 56 (9): 2970–6.




  16. Navarro-Nuсez L., CastilloJ., Lozano M.L. et al. Thromboxane A2 receptor antagonism by flavonoids: structure-activity relationships. J Agric Food Chem. 2009; 57 (4): 1589–94.




  17. Correia-da-Silva M., Susa E., Duarte B. et al. Flavonoids with an oligopolysulfated moiety: a new class of anticoagulant agents. J Med Chem. 2011; 54 (1): 95–106.




  18. Bijak M., Ponczek M.B., Nowak P. Polyphenol compounds belong- ing to flavonoids inhibit activity of coagulation factor X. J Biol Mac- romol. 2014; 65: 129–35.











Биографии авторов

Зверев Яков Федорович — д. м. н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ. Адрес: пр. Ленина, 40, Барнаул, Россия, 656038. E-mail: zver@agmu.ru.

Федореев С.А. — д. м. н., зав. лабораторией химии природных хиноидных соединений ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН. Адрес: пр. 100 лет Владивостоку, 159, Владивосток, Россия, 690022. E-mail: fedoreev-s@mail.ru.

Кудинов А.В. — к. б. н., доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ. Адрес: пр. Ленина, 40, Барнаул, Россия, 656038. E-mail: kudinovalexej@gmail.com.

Тарбеева Д.В. — к. х. н., младший научный сотрудник лаборатории химии природных хиноидных соединений ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН. Адрес: пр. 100 лет Владивостоку, 159, Владивосток, Россия, 690022. E-mail: tarbeeva1988@mail.ru.

Кулеш Н.И. — к. х. н., старший научный сотрудник лаборатории химии природных хиноидных соединений ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН. Адрес: пр. 100 лет Владивостоку, 159, Владивосток, Россия, 690022. E-mail: fedoreev-s@mail.ru.

Григорчук В.П. — ведущий инженер ФГБУН «ННЦМБ» ДВО РАН. Адрес: ул. Русская, 78, Владивосток, Россия, 690105. E-mail: kera1313@mail.ru.

Замятина С.В. — к. м. н., доцент кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ. Адрес: пр. Ленина, 40, Барнаул, Россия, 656038. E-mail: zamyatina_s_v@mail.ru.

Ключевые слова

7-О-гентиобиозид формононетина, энтеральное и внутрибрюшинное введение, тромбоциты, коагуляционный гемостаз, крысы

Опубликована
2018-06-12
Как цитировать
ЗВЕРЕВ, Яков Федорович et al. Особенности фармакокинетики 7-о-гентиобиозида формононетина определяют его гемостатическую активность у крыс. Тромбоз, гемостаз и реология <br/><small>научно-практический журнал <br/>ISSN 2078–1008 (Print)</small>, [S.l.], n. 74, p. 78-87, june 2018. ISSN 2078-1008. Доступно на: <http://www.thrj.ru/index.php/thrj/article/view/152>. Дата доступа: 22 july 2018 doi: https://doi.org/10.25555/THR.2018.1.0840.
Раздел
Оригинальные исследования